Интерлейкиновый статус при оперативном лечении пациентов с ожирением с использованием различных видов доступа.

 

Иванов В.В.

 

 Прослежено изменение плазменной концентрации ИЛ-2 в корреляционной взаимосвязи с динамикой CD25+ лимфоцитов и растворимой формы низкоаффинного рецептора интерлейкина-2 (sCD25), а также интерлейкинов-1 и -6 при абдоминальных вмешательствах выполненных лапароскопическим и лапаротомным доступами.

 Показано, что повышение уровня интерлейкинов зависит от вида доступа и наличия ожирения. Асинхронное увеличение sCD25 можно рассматривать как фактор иммуносупрессии, который инактивирует биологически активный интерлейкин-2, что служит звеном регуляции иммунного ответа и способен вносить существенный вклад в формирование иммунных нарушений у пациентов с абдоминальными вмешательствами на фоне ожирения. Предложен оригинальный способ коррекции интерлейкинового статуса при проведении оперативных вмешательств, приоритет которого подтвержден патентом РФ №2297242.

Ключевые слова: лапароскопическая хирургия, интерлейкины, иммунитет, стресс, ожирение

 

 In the given article is observed the change of IL-2 concentration in the correlation with a CD25+ dynamics of lymphocytes and solving form of lowaffine receptor IL-2 (sCD25), and also IL-1 and IL-6 by abdominal invasion performed laparoscopic and laparotomic access.

 It is shown that the increasing of level IL depends on the access form and state of obesity. Asynchronic increasing sCD25 can be considered as an immunosuppression factor which activates the biological active interleukin- 2 that serves as a joint of regulationof immune dysfunctions by patients with abdominal invasions by obesity. Here is given an original   way of correction of interleukin state during the invasions which priority is proved by the patent RF №2297242.

Key words: laparoscopic surgery, interleukins, stress, immunity, obesity

 

 

Таблица №1. Виды оперативных вмешательств.

 

 

 

Таблица 2. Содержание ИЛ-1 в плазме крови при абдоминальных вмешательствах (1-й послеоперационный день).

 

 

Рис. 1. Динамика интерлейкина-1 при абдоминальных вмешательствах

 

Рис. 2.  Динамика интерлейкина-6 при абдоминальных вмешательствах

Изучение растворимых форм дифференцировочных антигенов при хирургическом стрессе является к настоящему времени темой активного научного поиска. Несмотря на то, что вопрос изучен крайне скудно, полученные нами данные дают возможность по-новому взглянуть на механизмы развития иммунных нарушений при оперативных вмешательствах.

В наших исследованиях мы обнаружили, что выполнение оперативных вмешательств у пациентов с ожирением значительно повышается уровень sCD25 (растворимой формы низкоаффинного рецептора интерлейкина-2) при одновременном увеличении интерлейкина-2. При этом лапаротомные вмешательства у данной группы больных сопровождаются ростом sCD25 в среднем в 3,2, а плазменной концентрации ИЛ-2 - в 2,1 раза, что обуславливает развитие к 3м суткам послеоперационного периода «относительной недостаточности» ИЛ-2. При этом коэффициент Δ sCD25/ ΔС_ИЛ-2 равен 1,52±0,28. Лапароскопические вмешательства провоцируют сходные изменения, но с коэффициентами, равными 0,81±0,14 (при изолированных и симультанных на верхнем этаже брюшной полости) и 1,15±0,12 (симультанные на разных этажах брюшной полости), рис 3.

 

Причем нарастание плазменных концентраций у пациентов с различным ИМТ отсрочено во времени.

 У пациентов с ожирением при выполнении лапаротомных вмешательств тем роста sCD25 к 3 суткам выше аналогичного показателя для ИЛ-2 в 2,2±0,15 раза, а при выполнении лапароскопических в 1,5±0,1 раза. При этом темп роста СD25+ клеток составляет только 50% от темпа роста  коэффициента Δ sCD25/ ΔС_ИЛ-2. Для пациентов с нормальным ИМТ темпы роста совпадают при выполнении лапароскопических вмешательств и отличаются на 14,2±5,8% при лапаротомном доступе. При этом происходи синхронное и пропорциональное увеличение CD25+ лимфоцитов.

Известные способы коррекции выраженности реакции организма на хирургический стресс и формирование адаптационной стратегии традиционно ограничены использованием средств и методов защиты тканей от уже развившейся гиперреактивности и включают использование в-блокаторов, витаминов в достаточно высоких дозах, антиоксидантов, нестероидных противовоспалительных средств, агонистов гонадотропин-релизинг-гормонов, антицитокинов, или препаратов с невыясненным механизмом воздействия – адаптогенов. В то же время, в литературе не описано четких схем, позволяющих целенаправленно влиять на цитокиновое звено регуляции стрессорной реакции.

Нами предложен оригинальный метод коррекции стрессорной реакции и адаптационной стратегии организма при выполнении оперативных вмешательств, патент РФ №2297242.

За 2 суток перед планируемым оперативным вмешательством пациентам с прогнозируемым высоким риском развития стрессорных повреждений и послеоперационных осложнений внутривенно капельно вводится 500 000 ЕД рекомбинантного интерлейкина-2. А перед его введением пациенты принимают селективный в-блокатор «Небилет», обладающий также влиянием на систему NO-образования в стенках сосудов. С целью профилактики повышения уровня эндогенных метаболитов арахидоновой кислоты и интерлейкина-1 вместе с небилетом вводится препарат группы оксикамов (пироксикам), способный проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать влияние на центральные структуры, предотвращая центрально обусловленную гипертермию.

Предоперационное введение рекомбинантной формы интерлейкина-2 ведет к уменьшению эндогенного уровня ИЛ-2 и 1 на периферии и в ряде структур головного мозга, снижению количества рецепторов (CD25) к интерлейкину и увеличению концентрации растворимой формы рецептора ИЛ-2. Таким образом, при выполнении оперативного вмешательства снижается регуляторное влияние цитокиновой системы активации стрессорной реакции, интенсивность которой зависит от степени тканевого повреждения, т.е. травматичности оперативного приема. Применение в-блокатора с эффектом воздействия на сосудистую систему оксида азота не только предотвращает интерлейкин-зависимую реакцию сосудистой системы на хирургический стресс, и оказывает периферическую гистопротекцию свойственную всем в-блокаторам. В то же время, функционирование всех других систем реализации стрессорного ответа, остаются в физиологических границах. Применение НПВП группы оксикамов, предотвращает такие нежелательные эффекты введения ИЛ-2, как озноб и повышение температуры.

Как показали наши данные (45 пациентов с ожирением оперированных на органах брюшной полости и малого таза) отмечается снижение интраоперационных уровней интерлейкинов 1 и 6 на 25,4 и 36,8%, а также длительности геперинтерлейкинэмии в среднем вдвое.

Интраоперационный уровень стресс-индикаторных гормонов был также ниже в среднем на треть: пролактина  35,4±3,2%, кортизол 27,5±2,8%.

При лапаротомных вмешательствах у пациентов с ожирением на фоне применения разработанного комплекса рост sCD25 составил 2,1±0,2 раза, а плазменной концентрации ИЛ-2 - в 1,8±0,2 раза,  что близко к аналогичным показателем у пациентов с N ИМТ. При вмешательствах лапароскопическим доступом коэффициент Δ sCD25/ ΔС_ИЛ-2в достоверно не отличался от аналогичного у пациентов с N ИМТ, как при изолированных и симультанных на верхнем этаже брюшной полости, так и при симультанных на разных этажах брюшной полости.

Обсуждение полученных результатов.

В приведенных исследованиях показан системный механизм нейробиологических и иммунных реакций при хирургическом стрессе. Выраженность этих изменений при симультанных вмешательствах, затрагивающих несколько этажей брюшной полости, сопоставима с таковой при изолированых лапароскопических вмешательствах. 

Увеличение количества жировой ткани в организме обуславливает некоторые особенности стрессорной реакции. Уровень интерлейкинов (1,2 и 6), индуцированных тканевым повреждением выше по сравнению с лицами с N ИМТ, и сохраняется достаточно длительное время после операции. Причем для ИЛ-2 выявлена асинхронность его динамики нарастания по сравнению, как с мембранной формой рецептора, так и его растворимой фракцией. Развитие данного направления исследований привело к заключению, что развитие адаптационной реакции ведет сначала к увеличению количества лимфоцитов с CD25 и повышению плазменного уровня ИЛ-2, а затем – к нарастанию концентрации sCD25. У пациентов с ожирением происходит синхронное повышение как плазменной концентрации интерлейкина-2, так и растворимой формы его рецептора, при этом темпы роста мембранного рецептора отстают от темпов роста как самого ИЛ2, так и от концентрации растворимой формы. Очевидно, что повышение эндогенного sCD25 следует расценивать как признак системной активации иммунной системы. В то же время увеличение растворимой формы рецептора интерлейкина-2 можно одновременно рассматривать как фактор иммуносупрессии, который инактивирует биологически активный интерлейкин-2, что служит звеном регуляции иммунного ответа.   Таким образом, растворимые формы дифференцировочных антигенов иммунокомпетентных клеток, возможно, способны вносить существенный вклад в формирование иммунных нарушений у пациентов с абдоминальными вмешательствами на фоне ожирения. 

Превентивное введение рекомбинантной формы ИЛ 2 ведет к коррекции интерлейкинового статуса у пациентов с ожирением. Сочетанное введение с препаратами бета-блокаторов с активностью в отношении NO-системы, способствует усилению гистопротекции, а оксиками нивелируют такие часто наблюдающиеся побочные действия как гипертермия и озноб.

Выводы.

1. Увеличение количества жировой ткани в организме обуславливает некоторые особенности цитокинового статуса при реализации хирургического стресса. Уровень интерлейкинов (1,2 и 6), индуцированных тканевым повреждением выше по сравнению с лицами с N ИМТ, и сохраняется достаточно длительное время после операции.

2. Интраоперационный уровень ИЛ-1,2 6 и его пиковая динамика зависит от вида доступа, и в меньшей степени от специфичности выполненного оперативного приема. ИМТ влияет на степень повышения данного показателя только при использовании лапаротомного доступа.

3. Достоверный рост ИЛ-1,2 и 6 отмечается с момента осуществления лапаротомии, а при лапароскопическом доступе – только через несколько часов после перенесенного вмешательства. Нормализация плазменной концентрации ИЛ-1,6 происходит вдвое быстрее при использовании лапароскопического доступа. При лапаротомии динамика данного показателя зависит от ИМТ.

4. У пациентов с N ИМТ развитие адаптационной реакции ведет сначала к увеличению количества лимфоцитов с CD25 и повышению плазменного уровня ИЛ-2, а затем – к нарастанию концентрации sCD25.

5. У пациентов с ожирением асинхронное и более выраженное увеличение растворимой формы рецептора интерлейкина-2 можно рассматривать как фактор иммуносупрессии, который инактивирует биологически активный интерлейкин-2, что служит звеном регуляции иммунного ответа и формирование иммунных нарушений у пациентов с абдоминальными вмешательствами на фоне ожирения. 

6. Разработанный способ коррекции цитокинового статуса организма при выполнении оперативных вмешательств у пациентов с ожирением (патент РФ №2297242) способствует модуляции цитокинового статуса в физиологически обусловленных границах.

 

Список литературы:

1. Долгушин И.И., Эберт Л.Я., Лифшиц Р.И. Иммунология травмы. Свердловск, 1989. - 187 с.

2. Дреслер К. Иммунология. Словарь. Киев, 1988. - C. 161-162.

3. Клецкин С.3. Хирургический стресс и регуляция физиологических функций: Научный обзор. - М., 1983. – С. 84.

4. Новиков В.В. Растворимые формы дифференцировочных антигенов гемопоэтических клеток // Гематология и трансфузиология. - 1996. - N6. - С. 40-43

5. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. - М.... Медицина. -1996. - C. 56-57.

6. Cho J.M. et al. Response of serum cytokines in patiens undergoing laparoscopic cholecystectomy // Surg. Endosc. - 1994. - №8. - P. 1380-1384.

7. Baryshnikov A.Yu., Polosukhina E.R., Zabotina T.N. et al. Fas (APO-1/CD95) antigen... new activation marker for evaluation of the immune status. // Russian J. Immunol. - 1997. - N 2. - P. 115-120.

8. Baxter J.N., O Dwyer P.J. Pathophysiology of laparoscopy. Br J Surg 1995; 82: 1: 1-2.

9. Munster A.M. The immunological response and strategies for intervention In... Herndon D.N.(editor). Total burn care. London, Philadelphia, Toronto, Sydney, Tokyo... Saunders, 1996. - P. 279 - 292.

10. Nussenzweig M., Golstein P. Lymphocyte activation and effector functions //Current Opinion in Immunology. - 2000. - V.12. - N3. - P. 239-241.

11. Peteiro-Cartelle F.J., Alvarez-Jorge A. Dynamic profiles of interleukin-6 and the soluble form of CD25 in burned patients // Burns. - 1999. - V. 25. - P. 487-491.

12. Sheehab Eldin S.A., Aref S.S., Salama O.S. Assessment of certain neutrophil receptors, opsonophagocytosis and soluble intercellular adgesion molecule (ICAM-1) following thermal injury.// Burns. - 1999. - V 25. - N 5. - P. 395-401.

13. Teodorczyk-Injeyan J.A., Sparkes B.G., Lalani S. at al. IL-2 regulation of soluble IL-2 receptor levels following thermal injury. // Clin. Exp. Immunol. - 1992. - V. 90. - N 1. - P. 36-42.

14. Teodorczyk-Injeyan J.A., Sparkes B.G., Mills G.B., Peters W.J. Soluble interleukin 2-receptor alpha secretion is related to altered interleukin 2 production in thermally injured patients. // Burns. - 1991. - V. 17. - N 4. - P. 290-295.

15. Wender H.J., Paker C.W. Lymphocyte activation // Prog. Allergy. - 1976.- V.20 - P. 195-300.

 

Иванов Владислав Валериевич, кандидат медицинских наук

Главный внештатный хирург Министерства здравоохранения Рязанской Области по специальности пластическая хирургия

Старший ординатор хирургического отделения №2 ГУЗ «Рязанская Областная клиническая больница»

Ассистент кафедры хирургии и общеврачебной подготовки с курсом эндохирургии ФПДО ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова»